DC-CIK生物细胞治疗小细胞肺癌临床研究

DC-CIK生物细胞疗法(cytokine-induced killer cell，CIK)可以显著改善小细胞肺癌患者预后，增加CIK治疗疗程数可以提高疗效。

小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以全身化疗为主。目前SCLC治疗领域最常用的分期系统为美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统：如果肿瘤局限于一侧胸腔(包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结)且能被纳入一个放射治疗野即为局限期(Limited Disease，LD)，如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期(Extensive Disease，ED)，其中前者约占1/3，后者占2/3。这种分期方法简单、易行，与治疗疗效及预后相关。

目前，免疫治疗已经成为恶性肿瘤继手术、化疗、放疗的第4大治疗方式。近年来，细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cell，CIK)因其体外增殖速度快、抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、可以调节并增强机体的免疫功能等优势逐渐成为研究的热点。笔者单位对119例应用CIK治疗的RCC患者与同期119例接受IL-2联合IFN治疗的SCLC患者进行配对研究，发现CIK治疗在SCLC患者中有较好的疗效。

研究对象及分组

病例纳入标准为：SCLC患者末次治疗至CIK治疗的间隔时间约4周，预期生存长于3个月，运P杂评分高于40分，年龄18至80岁，无心律不齐、心功能衰竭或严重冠脉疾病。孕期或哺乳期女性及伴有自身免疫疾病者排除。试验设CIK治疗组和IL-2联合IFN治疗对照组，每组包含119例小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)患者，采取配对对照分组方式，患者入组时间从2000年1月至2010年7月。配对的因素主要包括临床分期、性别、年龄、中性粒细胞计数、血小板、血红蛋白、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白及确诊时的KPS评分、确诊时间等，两组的配对因素均衡)。

治疗方案

对照组治疗为IL-2(5×106U/m2，d1、d3、d5)和IFN-α(3×106U/m2，d2、d4、d6)，连用4周，停药2周，每6周为1个治疗周期。CIK治疗组患者每月接受1次CIK回输，分2次静脉输入，中间间隔1d，每次回输CIK数量为(13.07±1.37)×109，患者至少接受4个疗程CIK治疗。CIK细胞的制备、免疫表型的测定及细胞杀伤活性的检测见参考文献。

随访及疗效评价

随访时间从2000年1月至2011年4月，总体中位随访时间为38个月，CIK治疗组与对照组的中位随访时间分别为40个月和33个月。随访过程中定期进行血生化检查、胸部、腹部、盆腔CT及骨扫描。临床疗效评定根据砸RECIST标准(response evaluation criteria in solid tumors)进行。患者每3~4个月进行一次随访检查。若出现异常症状及体征，随时进行随访复查。

统计学处理

选用SPSS16.0统计软件，计数资料采用χ2检验和Fisher精确检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Log rank检验比较组间生存率，应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，通过受试者工作特征曲线(ROC)寻找最佳分组点。P<0.05或P<0.01为差异具有统计学意义。

结果：CIK治疗组与对照组疗效的比较

CIK治疗组与对照组5年无进展生存(PFS)率分别为44%、42%(P=0.056)，中位PFS时间分别为54个月、43个月( P=0.088)。两组5年生存率分别为72%、51%(P<0.01)，CIK治疗组明显优于对照组;中位生存期分别为134个月、远0个月( P<0.01)，CIK治疗组OS延长了74个月(图1)。

影响CIK治疗SCLC患者预后的因素

通过对CIK治疗组119例SCLC患者总生存期进行单因素、多因素分析后发现，只有临床分期、CIK疗程数是影响CIK治疗SCLC患者预后的独立影响因素(表2)，而血红蛋白、血小板、乳酸脱氢酶等均非独立预后影响因素。因此，后续研究将从临床分期、CIK疗程数两方面对CIK治疗疗效进行探讨。