乙型肝炎病毒易诱发肝癌

我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。流行病学调查发现 HCC高发区人群HBsAg阳性率较低发区为高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%，显著高于健康人群。HCC发生率与HBV携带状态的流行之间存在着正相关关系。

(一)HBV与HCC的相关性可从以下几点来阐明：

①HCC与HBsAg携带者的发生率相平行：原发性肝癌高发的地区同时也是HBsAg携带率较高的地区，而肝癌低发区的自然人群中HBsAg的携带率则较低。我国人群中HBsAg的携带率大约为10%，全国有1.2亿HBV携带者，每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV，而在肝癌低发的欧美、大洋洲，HBsAg携带率仅为1%。

②肝癌患者的慢性HBV感染的发生率明显高于对照人群：在1000例肝癌患者中，HBsAg阳性率为68.6%；显著高于我国自然人群中10%的HBsAg携带率。台湾报道，HBsAg携带率为15%，而肝癌患者中为80%，抗HBc阳性率可达95%。即使在原发性肝癌低发的地区，肝癌患者HBV感染的发生率也显著高于自然人群。如美国，肝癌患者抗HBc阳性率为24%，是对照组的6倍。英国肝癌患者HBsAg阳性率为25%，也显著高于自然人群的1%。以免疫荧光和免疫过氧化酶技术检测，约80%的肝癌标本中，癌旁组织或肝细胞胞浆中有HBsAg，20%胞核内有HBcAg;地衣红染色显示，肝癌标本中HBsAg阳性率为70.4%～90%，显著高于对照组的4.7%。HCC患者血清内常有s抗原、s抗体、c抗原、c抗体、e抗原、e抗体之一阳性，其中以s抗原、c抗体双阳性为多见。近年来发现e抗体阳性也多见。

③HCC的家族聚集见于HBsAg阳性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。说明除了可能的遗传因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。

④s抗原阳性的肝癌，其非癌细胞胞浆内也可有s抗原。

⑤人的肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFP。

⑥HCC患者的癌细胞有HBV-DNA整合。分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列。某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和AFP。自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陆续又发现Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg。

⑦鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒：动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索，并成为病因研究的模型。国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关，我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关。土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌，而启东麻鸭则有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的过程。综上所述，HBV感染是导致肝癌发生的重要因素。尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切，但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据。

⑧同一人群中，HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高。在一项前瞻性研究中，3500名HBsAg携带者，随访3.5年，发现肝癌49例，患肝癌的危险性较对照组高出250倍。

(二)在HCC发病过程中，HBV几乎被肯定是一个始发因子，动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用。

主要包括：

①HBV整合造成染色体的缺失和转位。

②土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(N，C-myc)。

③HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变，影响细胞的分化和细胞周期运转。

④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子。

⑤HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。

(三)HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV-DNA的基因组包含S区、X基因、C区及P基因。S区编码HBsAg;X基因编码HBxAg，C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后，可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝细胞的HBV X基因的产物X蛋白具有反式激活的功能，可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌。

因此，乙肝患者应定期进行B超及血清甲胎蛋白(AFP)的监测，时间间隔以3个月较好，同时予有效的抗病毒治疗。因病毒与黄曲霉毒素之间有协同致癌作用，故预防应多途径、多方位兼顾进行。