肝内胆管细胞癌的分子遗传学和遗传易感性

肝内胆管细胞癌是由类似胆管的细胞组成的一类肝内恶性肿瘤。肝内(或周围性)胆管细胞癌(ICC)来自肝内胆管上皮的任何部位，如肝内大胆管(段和区胆管及其细小分支)、肝内小胆管。起源于右叶和左叶胆管交界处或邻近部位的肝内胆管细胞癌称为肝门肝内胆管细胞癌，认为是肝外病变。目前，RAS和TP53基因的突变是已知的肝内胆管细胞癌最常见的异常。KRAS突变率在英国和日本分别为100%和60%，在泰国为4%。中国台湾和韩国患者介于之间。KRAS基因最常见的突变位置在12密码子，GGT(甘氨酸)变为GAT(天冬氨酸)。少见突变有13密码子，GGT(甘氨酸)变为GAT(天冬氨酸)；61密码子，CAA(谷氨酰脓)变为CAC(组氨酸)。

发生于外显子5～8之间的TP53突变，最常见的是G到A的转换。突变是随机的，无特异的高发区，多为错义突变，其次为无义突变。运用兔疫组化，P53蛋白在大于70%的肝内胆管细胞癌病例的癌细胞中可检测到。PKRAS和TP53突变与肝内胆管细胞癌的大体形态学相关；KRAS基因突变在导管周围和针状浸润亚型中比缓慢生长、非浸润肿块形成型的发生率高。TP53突变在肿块形成型肝内胆管细胞癌更明显。

在不同肝内胆管细胞癌人群中的KRAS突变发生率差异很大，反映了不同的病因学。麝猫后睾吸虫感染和硝酸盐、亚硝酸盐使用的增加是导致泰国KRAS突变发生率低的原因。在1/4～2/3的胆道癌中有c-erbB-2的过表达，因此可能作为肿瘤恶变的表型标记。E-钙黏蛋白、α-连环蛋白和β-连锁蛋白在多数肝内胆管细胞癌的膜表达下降，而这种下调与肝内胆管细胞癌的高级别相关。

肝细胞生长因子受体的过表达发生于肝内服管细胞癌，并与肿瘤的分化有关，在低分化癌中表达差。在癌前病变腺体和胆管细胞癌发现，也与明显增高的增殖指数相关。亦可为胆道上皮细胞持续暴露于基因毒性导致。譬如慢性炎症和疏水性胆汁酸，并对致癌突变易感。恶性进展可能部分是由于凋亡激活和基因损伤的细胞清除的丧失。抗凋亡蛋白bcl-2在肝内胆管细胞癌时过表达，端粒末端转移酶活性几乎在所有的肝内胆管细胞癌病例的癌细胞都能检测到。