复方灵芝蜂胶汤—治疗机理与作用

复方灵芝蜂胶汤的抗癌机理与作用：复方灵芝蜂胶汤的主要成分是蜂产品及蜂毒和灵芝等中药材配伍合成，利用蜂产品、蜂毒抗瘤中医调理，在提高人体免疫力的同时杀伤肿瘤细胞又扶正固本，调理与治疗相结合，相辅相成，最大程度的减轻肿瘤治疗的毒副作用，为患者的康复保驾护航。蜂毒是工蜂毒腺和附腺分泌出的具有芳香气味的一种透明毒液， 贮存在毒囊中，蛰刺时由蛰针排出。 其化学成分比较复杂，包括多肽类、酶类和非肽类物质。

主要有效成分是蜂毒素、蜂毒神经肽、磷脂酶A、透明质酸酶、多巴胺和组织胺等。其中，蜂毒素是蜜蜂毒的主要成分，约占蜂毒千重的50%。蜂毒素具有很高的生物活性， 现代药理研究表明它具有抗炎、镇痛、抑制血小板凝集、抗艾滋病及抗肿瘤等多种作用。近年来，有关蜂毒的抗肿瘤作用及其潜在的临床应用价值日益引起人们的重视。

抗肿瘤机理与作用

1、在提高人体免疫力的同时杀伤肿瘤细胞又扶正固本

应用胡蜂毒素对小鼠肿瘤模型( S ) 进行肿瘤杀伤作用和治疗作用的实验研究， 发现胡蜂毒对小鼠肿瘤细胞有直接杀伤作用和一定的治疗作用。 蜂毒主要活性成分蜂毒素体外对多种实验性肿瘤有具杀伤作用，并且l/μmol/L浓度的蜂毒素，阻止肿瘤细胞的增生， 而不抑制正常细胞的生长和克隆率。通常认为蜂毒素使细胞线粒体膜溶解，使细胞的正常呼吸受到抑制，因而肿瘤组织氧化磷酸化的过程受到抑制，氧化功能被破坏，导致目肿瘤组织生长抑制。

2、免疫调节作用

1909年，Paulehrlich提出了免疫反应是机体对抗肿瘤的主要机制的概念。一般来说， 人体免疫系统主要有三方面的功能，即防御病原微生物感染的防护功能、消除体内“杂质”的自我稳定功能和对自身或受外界刺激所产生的各类变异细胞进行识别和杀灭的免疫监管功能。要实现上述功能，就必须使免疫系统处于相对平衡的稳定状态，一旦平衡破坏，就可能导致疾病发生。

研究表明，蜂毒0.32、0.63 mg/kg能增加加s肉瘤T淋巴细胞酯酶阳性染色率，表明具有增强T淋巴细胞功能的作用。蜂毒0.32mg/kg能增强s肉瘤网状内皮系统(RES对碳粒廓清能力，具有增强RES单核巨噬细胞的吞噬功能作用。因此，蜂毒用于抗肿瘤治疗，其机理与增强RE的吞噬功能和增强细胞免疫功能有关。蜂毒通过增强Thl细胞功能，对机体细胞免疫功能起正向调节作用，可能通过Th1类细胞，增强机体细胞免疫功能，因此利用蜂毒对免疫系统的免疫调节作用，开展蜂毒治疗细胞免疫功能低下、肿瘤以及病毒感染等疾病具有重要意义。

此后，又研究了蜂毒对T淋巴细胞亚群的影响，结果表明蜂毒对T淋巴细胞亚群起着双向调节作用，不管向哪个方向偏离，都呈现出回归正常范围的趋势，而对T淋巴细胞亚群处于正常范围的患者影响不大，认为蜂毒是理想的免疫调节剂。

3、诱导肿瘤细胞凋亡

肿瘤的发生、发展不仅是细胞增殖和分化异常的结果，也与细胞凋亡受阻有关。细胞凋亡(ApoptosiS)又称程序性细胞死亡(Programmed eell Death，PCD)，是细胞的一种不同于坏死的死亡方式，是细胞由基因控制的一种生理性死亡，同细胞的增殖、分化一样，是由基因控制的主动的细胞生物学过程。

近几年来有关蜂毒及其主要成分蜂毒素抗肿瘤的机制研究取得了新进展，众多研究发现蜂毒及蜂毒素的抗肿瘤生物活性是通过诱导肿瘤细胞凋亡实现的。蜂毒抑制人肝癌BEL一7402、乳腺癌细胞系MCF一7、T淋巴细胞白血病6T一CEM细胞生长并诱导其凋亡。Uwang等的研究表明，蜂毒能够诱导人骨肉瘤细胞系MG一63细胞凋亡并抑制COX-2蛋白的表达。Jang等研究发现，蜂毒通过诱导人肺癌细胞系NCI-H1299细胞调亡抑制COX-2 mRNA表达而发挥抗肿瘤作用。

蜂毒素诱导肺癌细胞凋亡与增加Bax蛋白表达、激活半胱氨酸蛋白酶有关。已有研究发现，蜂毒素能够诱导视网膜母细胞瘤Y79细胞凋亡，但因其作用迅速，并不能排除其直接导致细胞坏死。最近的研究表明，蜂毒能够体外抑制白血病U937细胞增殖并诱导其凋亡，其凋亡诱导作用可能是通过下调ERK和AKt信号转导途径实现的，并与Bcl-2的下调和caspase-3的激活密切相关。

蜂毒抗肿瘤作用

蜂毒素通过激活内源性磷脂酶 D裂解人单核细胞性白血病细胞U937;插入K562细胞的胞膜形成孔道，引起Ca2+内流，通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解;通过减少PCNA阳性细胞的表达，影响细胞周期的比率，来抑制肝癌细胞SMMC7721的生长、增殖;对HL60细胞有杀伤作用;对Hela细胞有杀伤作用;诱导神经角质瘤C6细胞HSP27和HSP70的表达;参与抗肿瘤T细胞应答。蜂毒通过直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及诱导细胞凋亡等方面达到抗肿瘤目的。

蜂毒肽能作用于多种细胞内蛋白及酶类而影响细胞代谢功能。例如，与细胞内钙调蛋白有很高的亲合力，影响Ca2+转导(Ekatefina et al.，2004);通过提高肌浆Ca2水平而诱导骨骼肌收缩，作用机制：(1)使膜去极化，通过兴奋-收缩偶联过程间接提高Ca2+，并允许细胞外Ca2+沿化学梯度进入胞内;(2)直接作用于二氢吡啶受体激活兴奋-收缩偶联;(3)直接刺激Ca2+释放或阻塞Ca2+吸收;(4)激活信号传导(如PLC)过程(Raynor et a1.，1991;Brokx et a1.，2001)。蜂毒肽能激活细胞脂酶，使细胞大量释放其产物而代谢异常(Koumanov et a1.，2003)。

研究资料显示蜂毒素体外对多种实验性肿瘤有杀伤作用。并且1μM浓度的蜂毒素，阻止肿瘤细胞的增生，而不抑制正常细胞的生长和克隆率。研究显示：蜂毒素对人体肝癌细胞 株Hep3B、hepG2和BEL-7402细胞24h的Ic值在32/μg/ml左右，而其中肝癌SMMC一7721细胞对蜂毒素较不敏感。两株人正常肝脏组织来源的细胞以Chang Liver较为敏感，而蜂毒 素对正常肝脏组织来源的L-02细胞抑制作用不明显，揭示蜂毒素可能对正常肝组织的损伤较轻。

关 于melittin的抗肿瘤效果，近年来国外已有大量文献报道，近年来发现melittin对多种肿瘤细胞具有很好的抑制效果，可通过多种细胞通路的作用而引起肿瘤细胞凋亡。本实验体外实验发现8μg/ml以上的melittin对于H22细胞具有较强的杀伤作用;并通过体内实验发现melittin在体内同样对H细胞具有较强抑制作用，能显著提高肿瘤的存活时间以及抑瘤率(P<0.05)，并且随着剂量的增加，抗肿瘤作用明显增强。

直接使用蜂毒素作用于肿瘤细胞，蜂毒素通过多种机制对多种肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。蜂毒素通过激活内源性磷脂酶D裂解人单核细胞性白血病细胞U937l1j;插入K562细胞的胞膜中形成孔道，引起Ca2+内流，通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解;通过减少PCNA阳性细胞的表达、影响细胞周期的比率，来抑制肝癌细胞SMMC7721的生长、增殖;对HL-60细胞有杀伤作用;对HeLa细胞有杀伤作用;蜂毒素的作用也受细胞组织学来源的影响。研究发现蜂毒素在lμmol/L浓度时能阻止肿瘤细胞的增生而不抑制正常细胞的生长和克隆率。

将蜂毒素制成免疫毒素 用编码抗体片段(scFv)的基因和编码蜂毒素的寡核苷酸构建成 复合基因(sv Fv-ree1)，插入载体pPOW使其在大肠杆菌(TOP-P2)中表达。重组的免疫毒素克服了蜂毒素的非特异毒性，可通过对携有抗原的靶细胞进行特异性结合来杀伤细胞，裂解细胞作用显著大于蜂毒素，该法已成为一种有效的疗法。

因此，蜂毒素抗肿瘤机制应该是多方面的，除了诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖外，抑制血管生成可能是蜂毒素抗肿瘤的另一重要途径。蜂毒素已经成为一类新型抗瘤药物，蜂毒素通过抑制VEGF、HIF-1蛋白表达，减少血管生成，对于降低肿的浸润与转移具有显著疗效。

结语

复方灵芝蜂胶汤的抗癌活性是多靶点作用，其作用机理的深入研究必将为抗肿瘤新药的研制与开发提供新的动力。进一步研究蜂毒不同有效成分的毒理，改善分离提纯技术，继续研发具有减毒增效作用的含有蜂毒素的新剂型以及通过基因技术对蜂毒素进行改造，对其应用于肿瘤临床具有十分重要的意义。

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