为什么癌症实验总是南辕北辙？

癌症，一直是人类疾病史上最大的梦魇之一，因其复杂性和难治愈性也被称为“万病之王”。即使是在医疗技术高度发达的今天，一提到癌症，大家也总是自然而然地把它和死亡联系到一起，尤其是晚期癌症。

为了寻找治愈癌症的方法，科学家们往往会实验室环境中培养各种各样的癌细胞系，并试验不同药物对这些癌细胞系的杀伤作用。值得注意的是，很多科研人员通过不同的渠道去获取癌细胞系，但很少人去验证这些癌细胞系是否正确，有没有被混淆。

近日，美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员在 Genome Medicine 期刊上发表题为：Evaluating the transcriptional fidelity of cancer models 的研究论文。

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这项研究基于寻找或改进癌症实验室研究模型的理念，开发出了一种新的、自我学习的计算机模型——CancerCellNet，用以衡量不同癌症研究模型与原生肿瘤相似性。研究结果显示，在几种常用的肿瘤研究模型中，在培养皿中生长的人类癌细胞系在基因上与人体内的癌细胞最不相似，基因工程小鼠和3D类肿瘤模型与人体内的癌细胞具有更高的相似性。

构建癌症模型是研究癌症生物学和识别潜在的治疗方法的重要方式，其中最流行的建模方式是癌细胞系(CCLs)、基因工程小鼠模型(GEMMs)、人源肿瘤异种移植模型(PDXs)和3D类肿瘤模型(tumoroids)。

模型的泛化性和能力来自于它所代表的肿瘤类型的保真度。因此，不管是哪种模型，原则上都要尽量与患者体内对应的癌症类型相同或相近。然而，遗憾的是，许多研究者对不同癌症模型与对应原生肿瘤的相似性却不甚清楚。

在这项研究中，研究团队以细胞中的RNA为研究对象开发了一种基于机器学习的计算机模型——CancerCellNet。

通讯作者 Patrick Cahan 表示，RNA是一种非常好的细胞类型和细胞身份的替代物，这是决定实验室培养的细胞是否与人类细胞相似的关键。RNA表达数据是非常标准化的，且不太容易受到变异的影响而混淆了研究结果。

CancerCellNet是基于RNA信息的、可自我学习的计算机模型

为了构建CancerCellNet，研究团队必须选择一组标准数据作为比较研究模型的基线。对此，他们从TCGA数据库中获取了相关数据，其中包含了数百例患者肿瘤样本的RNA表达信息，以及相应的分期、分级等肿瘤信息。

随后，研究人员对CancerCellNet工具展开测试，并将其应用到已知肿瘤类型的数据中，例如来自国际人类基因组测序联盟的数据。

CancerCellNet工具的构建、测试和训练

研究团队梳理了癌症基因组图谱的数据，确定了22种可供研究的肿瘤类型。他们使用基因组图谱数据作为比较RNA表达数据的基线，这些数据来自世界各地实验室培养的657个癌细胞系，415个异种移植物，26个基因工程小鼠模型和131个类肿瘤模型。

不仅如此，研究团队还使用0-1评分方法对不同肿瘤模型与原生肿瘤的相似性进行评估。研究人员发现，癌细胞系的平均评分要低于异种移植物、基因工程小鼠模型和类肿瘤模型。

通讯作者 Patrick Cahan 表示，癌细胞系在基因上比其他模型差也许并不奇怪，由生长环境之间的复杂差异，在实验室中生长的癌细胞系与人类来源的癌细胞不太相同。换句话说，一旦将肿瘤从其自然环境中取出，细胞系就已经开始发生变化!

利用CancerCellNet工具对不同癌症研究模型进行评分

例如，研究团队发现，来自PC3的前列腺癌细胞在基因上开始看起来更像膀胱癌。这也有可能是细胞系最初标记错误，或者该细胞系实际上是从膀胱癌中提取的。但无论如何，仅从基因的角度来看，这一前列腺癌细胞系并不能代表典型的前列腺癌患者。

基因工程小鼠和类肿瘤比患者来源的异种移植物和癌细胞系具有更高的转录保真度

总而言之，该研究开发了CancerCellNet工具以记录与自然肿瘤具有最大转录保真度的癌症模型，并发现了与注释的分类不匹配的癌症模型。通过比较不同模式的模型，在常用的几种肿瘤类型中，基因工程小鼠和3D类肿瘤模型比人源异种移植模型和癌细胞系具有更高的转录保真度。

因此，科研人员在应用癌症模型之前要审慎选择，这可能是决定你实验成败的关键!