大肠恶性淋巴瘤是由什么原因引起的？

发病缘故原因

业已证明，很多植物如鸡、小鼠、猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒惹起。在人类，固然多年来人们思量到淋巴瘤的某些临床表现如发热、多汗、白细胞增初等在很多方面很像熏染，直到比年才证明局部淋巴瘤确为病毒所惹起。

有关淋巴瘤的病因研讨大多是从高发区或高发人群末尾的。

1.病毒 人类淋巴瘤最早证明的是Burkitt淋巴瘤与EB病毒熏染有关。在中非此病重要多发于3～12岁的儿童，与一定气候条件有关，可占本地儿童癌症的半数以上，只要5%的病患年龄高出20岁。在全球其他地域固然也有分发的病人，但均属较有数的病例。

经过细胞生物学技艺业已证明在Burkitt淋巴瘤98%的癌症中可找到EB病毒的基因组，但在分发的Burkitt淋巴瘤中则只要15%～20%含有EB病毒。盛行区病人EB病毒的壳抗原抗体全部阳性，且滴度高。壳抗原阳性的儿童中多发此种癌症的危害为比拟组的30倍。

用EB病毒熏染某些猿类，可惹起与Burkitt淋巴瘤相似的恶性淋巴结构增抱病变。因此，如今以为本病黑色洲儿童在婴幼儿期重度和延续EB病毒熏染，免疫效果遭到抑制，癌基因被激活，招致B淋巴细胞恶性增殖的结果。

如今以为由蚊子熏染的疟疾仅是一种协助原因，疟疾熏染使淋巴网状体系多发变化，对病毒的触发癌变作用易感。B细胞的熏染受T淋巴细胞控制，病毒的核蛋白质(如EBNA-2，EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可诱导B细胞增殖。[1]

在HD病患中EB病毒熏染也较罕见，但二者之间的干系如今尚不明白。EB病毒熏染与鼻咽癌及熏染性单核细胞增多症相关。文献中已有很多报道HD可与后者并存或多发于先前患过熏染性单核细胞增多症的病人。近来的研讨经过PCR技艺发明50%的R-S细胞外貌有EB病毒的基因构成其壳RNA，在殽杂细胞型最为多见。因我国淋巴瘤与EB病毒的干系也很受重视。由于我国为EB病毒的高熏染区，正伟人群中EB病毒的熏染率很高。

另一紧张发明是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等从一例蕈样霉菌病癌症结构中疏散到C型RNA病毒，称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。这是一种很特别的反转录病毒，焦点为单股的RNA，外有包膜。病毒有焦点蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和逆转录酶)3种布局蛋白质。经Gall等证明与以后法国粹者Montagnier疏散的AIDS病毒近缘(人失掉性免疫缺损病毒，HIV)。

至今，已在近10名T细胞淋巴瘤病患的癌症标本中疏散到这种病毒(HTLV)，以为是一种高度特异性的病毒。与此同时，日本学者依据对成人T细胞淋巴瘤的盛行病学观察，发明高发于四国南部和九州，发病高峰在夏天，病患多从事农业、渔业与林业，并常有已往营养条件差容易遭到热带病熏染等原因，思量很大约与病毒和(或)丝虫病熏染有关。

他们也独顿时疏散出RNA病毒，称之为ATLV。颠末研讨ATLV与HTLV相同，也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病原因。但经过少量血清学研讨，我国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1(或ATLV)并无一定干系。迄今，我国仅有4例与HTLV-1(或ATLV)有关的病例报道。

病毒惹起淋巴瘤的细致机制尚不完全明白。病毒的复制与一种逆活化因子(tax)的孕育多发有关，后者诱导REL基因的表达，使细胞增殖。必要经过另一些原因使细胞恶性转化。在高发区很多人熏染了HTLV-1，但只要少数多发T细胞淋巴瘤。因此支持宿主原因包括遗传原因大约具有一定紧张职位中央。

2.免疫抑制 淋巴瘤的多发与免疫抑制亲密相关。因器官移植需临时服药抑制免疫机制的病人，淋巴瘤的多发率清楚高于一样寻常人群，并且原发于结外的较多，有一组报告可高达69%。别的，中枢神担当侵也远高(28%)于一样寻常淋巴瘤病人(1%)。

所用免疫抑制药对淋巴瘤的多发也有影响。在运用环磷酰胺为主的方案中，淋巴瘤占原发癌的26%，且多发的较早。而运用依木兰(硫唑嘌呤)类的则只占11%。运用抗CD3单克隆抗体的病人，淋巴瘤占第2个原发癌的64%。另一个遭到普及关注的毕竟是，很多原发性免疫缺损及失掉性免疫缺损(AIDS)病患也易多发淋巴瘤和其他癌症。特别是同时伴有EB病毒熏染的病人，淋巴瘤的多发率更高。

3.细菌熏染 比年有报道胃幽门螺杆菌(Hp)不但可招致慢性胃炎、胃癌，也可惹起胃淋巴瘤的高发。有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可增加。美国有些势力巨子结构如NC-CN比年所订定的治疗范例中，曾经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤(MALT)的首选要领。这是运用抗生素治疗癌症的第1个模范。

4.环境原因 美国从前曾报告中西部农夫中由于应用杀虫剂和农药，淋巴瘤发病率高于正伟人群数倍;美国海军曾从事油漆轮船及曾打仗氟的退伍军人中淋巴瘤多发率也高，但很难说明其机制。

比拟一定的是原子弹受益者，曾担当1Gy以上辐射的广岛住民及曾因脊柱炎举行照射治疗的病人，淋巴瘤的多发率均高于正伟人群2倍。临床上曾担当放射及化学治疗的HD病人多发第2个原发癌的清楚增多，格外是大细胞淋巴瘤，且常陵犯消化道。

5.其他 某些天赋性免疫缺陷病，如毛细血管扩张性共济失调、Wiscott-Aldreich综合征、Chediak-Hig综合征等亦常并发恶性淋巴瘤。其他临时运用免疫抑制药治疗的所谓“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如体系性红斑狼疮、类风湿性关键关键炎、Sjögren综合征(枯燥综合征)、免疫性溶血性血虚等亦可并发恶性淋巴瘤。14号染色体的长臂(q)易位，也与恶性淋巴瘤的多发有关。别的，早为人们所知的临时服用某些药物(如苯妥英钠、去氧麻黄素等)亦可诱发淋巴瘤。对恶性淋巴瘤的病因研讨，表现出多种原因与本病的多发有关，而其详细进程和细致机制尚待进一步阐发。

发病机制

1.非霍奇金淋巴瘤的发病机制 由于淋巴细胞的剖析阶段差异，因此在受侵的淋迎合或淋巴结构中可出现差异阶段的瘤细胞。在同一病灶中，可有低剖析的瘤细胞，也可有剖析较为成熟的细胞。随着病变的盼望，恶性淋巴瘤的结构学范例可有变化，如结节型可变化为弥漫型。

增生的癌症结构可呈单一细胞原因，但由于原始多耀眼细胞可向差异的方向剖析，偶然细胞原因但是两种以上或多种多样的。

比年因由于单克隆抗体和免疫组化的普及运用，已有大约区分差异剖析阶段的T、B淋巴细胞。

多发于包膜下皮质胸腺细胞的癌症通常是T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。全部其他T细胞淋巴瘤都是来自比拟成熟的T细胞，CD4阳性，此中包括成人T细胞淋巴瘤(ATL)、蕈样霉菌病、Sezary综合征、少数所谓的左近性T细胞淋巴瘤(国际事故分类中的弥漫大细胞、免疫母细胞和殽杂性淋巴瘤)及半数以上的T细胞慢性淋巴细胞白血病。有一些左近T细胞淋巴瘤、近半数的T细胞慢性淋巴细胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8阳性。

B细胞淋巴瘤的特异性抗体较少，但有外貌免疫球蛋白表达。最初期的B细胞外貌有CD10、CD19的表达，细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组。以后细胞表达CD20，细胞浆内孕育多发μ重键，K轻键基因的重组、λ轻键基因的重组及终端转移酶脱失。

这些代表生长中的前B细胞阶段。细胞丧失CD10的表达以后即成为不可熟的B细胞，外貌有IgM表达。以后细胞外貌表达CD21受体(C3d)膜上孕育多发IgD和IgM。全部B细胞的生长阶段都是在抗原抚慰下多发的，同时免疫球蛋白基因在担当抗原抚慰后被启动而分泌。以后，细胞丧失CD21、CD20和外貌免疫球蛋白，失掉浆细胞的标志物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。这是细胞滤泡中间B细胞的生出息程，多发恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤。

滤泡中间B细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受T协助细胞调控，但也有一些不明的B淋巴细胞。套细胞区的B细胞似乎相比拟较少受T细胞的影响，这些细胞CD5阳性，这是一全T细胞标志物，似乎也与免疫球蛋白有关。

少数急性淋巴细胞的白血病源头于前B细胞，Burkitt淋巴瘤及白血病源头于外貌IgM阳性的不可熟B细胞，少数滤泡性和弥漫性B细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的B细胞。巨球蛋白血症(Waldenstrom综合征)和多发性骨髓瘤则来自剖析的终末阶段，慢性淋巴细胞白血病表达CD5，弥漫性中平剖析淋巴瘤表达CD5及CD10，大约说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中间的B细胞。

有些淋巴瘤的免疫分型及临床表现还很紊乱。弥漫大细胞淋巴瘤大约最不均一，可来自B细胞、T细胞及结构细胞。以是，这些病人的预后不完全取决于临床分期。成人T细胞淋巴瘤从免疫表型来说是来自成熟的T细胞，但临床表现很残酷，来自不可熟T细胞的淋巴母细胞淋巴瘤。这些，都有待进一步研讨，格外是差异基因在此中的作用。

2.霍奇金淋巴瘤的发病机制 绝大少数经典霍奇金淋巴瘤病患伴有克隆性细胞遗传学十分，这种十分随差异病例而差异，且克隆内十分也为异质性，提示染色体不动摇。很多病例表现14q十分，相同B细胞性淋巴瘤，但很少多发t(14;18)的十分。2个研讨组运用荧光原位杂交技艺(伴或不伴荧光免疫分型)，发明全部霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞表现克隆数值十分。

初期报道中，约1/3的霍奇金淋巴瘤中发明Bcl-2重排，但其他实行室未检测到Bcl-2重排。并且，在高反响性结构中如反响性扁桃体中也发明Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白可以或许上调作育细胞中的Bcl-2，这一证据进一步标明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的干系。Bcl-2太过表达的免疫组化研讨失掉的结论并不同等。

但是，Bcl-2表达似乎与结构学、EBV( )或t(14;18)易位有关，Bcl-2表达的增强盛概存在于背景细胞，并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起紧张作用。但一个研讨组运用细胞遗传学阐发法，明白证明了癌症细胞存在Bcl-2重排，而不多发t(14;18)。近来，在霍奇金淋巴瘤中发明新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)为阳性，且大少数RS细胞为高强度表达。

在非霍奇金淋巴瘤中表达率低(<20%)，但网状中间淋巴瘤除外。故推测，Bcl-X(L)在RS中的十分表达对付凋亡的抑制大约是霍奇金淋巴瘤的发病缘故原因。未发明Bcl-X(L)与EBV表达存在相关性。经免疫组化阐发，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达。但是近来的研讨发明，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。

近来，Humboldt等报道，从HL病人淋迎合活检样本中，IκBα mRNA在HRS细胞中太过表达，并检测到IκBα基因突变，孕育多发C端截断的蛋白质，推测此蛋白质不克不及抑制NF-κB-DNA连合活性，而防范HRS细胞凋亡，并引发增殖。因此与HL发病有关。

NLPHL的细胞遗传学资料很少，并且细胞遗传学十分的研讨结果也不同等。Tilly等报道的大系列HL中，只要1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了一例高二倍体NLPHL，6q-， 2l，及几个未明白的标志。

研讨发明，劈头于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型十分：48，XXY，t(3;14)(3;22)，t(3;7)，del3，-2， 12， mar。阐发HL的倍体环境，5例NLPHL中3例为非整倍体，未检测到四倍体，而四倍体罕见于经典HL。Bcl-2基因重排只在一小局部病例中检测到，运用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达，阳性病例数很少。据此推测，Bcl-2转位大约对NLPHL发病不起紧张作用。

癌症细胞的劈头，临时以来不停以为，HL中差异结构学范例代表同一疾病的形状学变异，此中HRS细胞处于反响性背景中，而每一结构亚型均有特性性细胞构成。在已往20年中，人们冉冉发明上述见地只是局部准确，如结节性淋巴细胞为主型HL与HL的其他范例差异，是差异的生物学疾病。

(1)经典HL中HRS的细胞劈头：最早有关HRS表达Ig的免疫组化研讨如1974年Garvin等及随后Taylor等，他们的研讨证着实HL活检标本中可失掉HRS表达IgG的结果，标明HRS劈头于孕育多发Ig的B细胞，但是其他免疫组化研讨表现HRS劈头于非淋巴系细胞。

其后直到单克隆抗体技艺的运用，发明白CD30分子。证明经典HL的HRS选择性表达CD30，而正常一般只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这一资料初次证明HRS为淋巴细胞劈头。基因水平研讨标明，HRS多发克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中检测到12例，stein也报道25例中检测到24例多发重排，证明95%的HLs为B细胞劈头。

序列阐发证明，在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达一或多个T细胞抗原以及40%的HL中的细胞系列具有T细胞表型和基因型，故推测剩余的5%经典HL劈头于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因，这一推测无法证明。

近来的研讨发明，经典HL劈头于生发中间B细胞而不是生发中间后B细胞;B细胞系子代可多发两种独立的转化，一种构成HRS细胞，另一种构成NHL;孕育多发HL的转化完全变化了伟大祖细胞的形状学和免疫表型(不表达CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下调突变机制，表达CD30和CD15)而转化为NHL的细胞或多或少保管了B细胞系祖先的特性。

某一特定病例中的HRS细胞群体完全劈头于单个转化细胞，并克隆增殖。WHO(2001)分类中以为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中间母细胞剖析阶段的B细胞，而经模范霍奇金淋巴瘤98%起自生发中间剖析阶段中的成熟B细胞。