淀粉样变病和淀粉样关节病是由什么原因引起的？

淀粉样变病和淀粉样关键关键病的病因

(一)发病缘故原因

本病淀粉样蛋白在血管壁及结构中的堆积缘故原因尚不明白，种种细胞因子、生长因子及有关炎症介质，大约起着一定的作用，蛋白堆积重要多发在细胞外，形成结构毁伤和效果停滞。

1.AL淀粉样变病 此类淀粉样纤维蛋白是从免疫球蛋白轻链衍生而来，称AL，分子量为500～2500 Dα，通常含有免疫球蛋白可变区(V)的氨基着末和局部恒区(C)，也可为完备的轻链，轻链重要有κ型和λ型两种，表现为原发性或伴有多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症的淀粉样变，此型浆细胞增生都很清楚。有报道在巨噬单核细胞，本-周蛋白经溶酶体内蛋白裂解酶作用后，可构成淀粉样纤维蛋白。

2.AA淀粉样变病 此类淀粉样变是由被定名为AA蛋白的淀粉样物质堆积于结构所形成。AA蛋白是由较大的前质降解而来，这种前质被称为血清淀粉样蛋白A相关蛋白，简称SAA，它的孕育多发与免疫球蛋白有关。在慢性病程中，SAA孕育多发过多。高出了机体的降解身手，构成过多的AA蛋白而堆积于结构中。SAA大约由巨噬细胞、单核细胞及白细胞分解，并受白细胞介素6快乐，白细胞介素Ⅰ及癌症坏逝世因子介导。AA蛋白堆积构成继发性淀粉样变，罕见于下列环境：

(1)慢性熏染：包括结核病、骨髓炎、慢性肾盂肾炎、慢性褥疮、支气管扩张、瘤型麻风、血吸虫病等。

(2)风湿病：类风湿关键关键炎，强直性脊柱炎、体系性红斑狼疮、结节病、皮肌炎、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、斯梯尔病、免疫母细胞性淋迎合病、白塞病等。

(3)恶性癌症：霍奇金病、淋巴赘瘤、肺癌、食管癌、直肠癌、胃癌、网状细胞赘瘤、淋巴细胞赘瘤、宫颈癌等。

(4)其他：麻醉药成瘾、囊肿纤维化及周期性粒细胞淘汰症等。

3.老龄性淀粉样变 病因不清。近来的资料表现，这些纤维蛋白大约由种种结构特异性蛋白转化而来，其布局和抗原性也差异于其他淀粉样蛋白。

(二)发病机制

1.原发性淀粉样变性 AL淀粉样蛋白是起首做出生化鉴定的1种，它与免疫球蛋白轻链(Bence-Jones蛋白)可变区相同，AL淀粉样变性是美国最罕见的体系性淀粉样变性，相关病变是浆细胞性骨髓瘤(plasma cell myeloma)(20%)和浆细胞病(plasma cell dyscrasia)(80%)，累及皮肤和皮下结构、神经、肝、脾、心脏、肾、肺等。

据一组有AL蛋白的大系列病例回忆性阐发，约半数因此怠倦和衰弱为其肇始体征，次罕见体征是末梢水肿、呼吸困难、以为十分、头晕、声嘶、紫癜和骨痛等(常与浆细胞骨髓瘤时的骨损害有关)。病初体检，约l/3病例能触及肝脏，并有末梢水肿。其次是直位低血压、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可触及、皮肤丘疹、瘀斑和淋迎合病。

临床体征和病征的多发，是由于淀粉样物对脏器和结构的浸润和由此惹起的效果性变化，这方面的例证如与神担当累有关的腕骨综合征(carpal tunnel syndrome)、末梢肉体病及指/趾以为十分，以及以直位低血压、阳萎、出汗十分和自主神担当累所致胃肠混乱等交感神经效果变态;另如充血性心力弱竭的有关体征，一样寻常以右心衰竭和限定性心肌病为主。

原因于心室僵硬而失掉柔顺性，室隔断肥厚(多发性分性3～5mm高回波，二维超声心动图上出现斑点型变化)，少数为扩张型心肌病和左右心室衰竭。二者皆可伴有传导停滞。肾受累表现如蛋白尿、模范肾变病综合征和盼望缓渐的肾衰竭。别的，由于小血管淀粉样物浸润质地软弱，皮肤细微外伤即显瘀斑和“拧捏性紫癜”(“pinch purpura”)等。

2.继发性(AA)淀粉样变性 AA淀粉样变性是第2种体系性淀粉样变性，病因亦为蛋白堆积，但其前体蛋白是一种在肝内分解的血清原因(血清淀粉样蛋白A)，炎症抚慰后，大约增长100～200倍。某些单核细胞/巨噬细胞的细胞因子如白介素1(IL-1)、癌症坏逝世因子和IL-6能上调肝基因对此蛋白的表达。继发性淀粉样变性常累及肝、脾、肾;心脏受累不像原发性淀粉样变性时罕见，神担当累则极有数。

相关的熏染性病变如骨髓炎、结核、支气管扩张等;非熏染性炎症性病变如类风湿性关键关键炎、幼年型类风湿性关键关键炎、关键关键顽强性脊椎炎、Crohn氏病、家眷性地中海热等。需要提及，肾脏病变大约盼望缓渐而寂静无闻，但因蛋白尿不绝减轻，终极陷于肾变病综合征，历时5～10年，进入末期肾衰竭。在欧洲，肾受累是幼年性类风湿性关键关键炎病人的重要致逝世缘故原因，但美国尚未见到与此相关的归并症。

另一令人注目的征象是：AA大约在体内吸取，表现为肝/脾肿大的增加或蛋白尿减轻，而对其外延底子病变并未赐与确切治疗。末了，由于家眷性地中海热病人，秋水仙碱治疗已获结果，可使淀粉样变性的发病和生长减轻，蛋白尿淘汰，有些病人的肾效果亦有改良，因此统统淀粉样变性病人，都应慎重思量和清扫AA的大约。

3.家眷性(ATTR)淀粉样变性 ATTR淀粉样变性是被阐发的第3种体系性淀粉样变性，并已证明它与血浆一种十分前白蛋白的存在有关，该蛋白正常作用为运载甲状腺素和视黄醇连合蛋白(retinol-binding protein)，以后被定名为转甲状腺素蛋白即甲状腺素运载蛋白(transthyretin)。最后被界定为常染色体显性遗传的末梢肉体病，见于中年和晚年，以后阅历几十年生长，又有自主神经和差异脏器受累，重要多发在葡萄牙病人。

以后欧洲和美国差异种族中发明的很多临床证候，是由转甲状腺素蛋白基因突变(>50)形成的，这种转运分子中的氨酸替代，即与心、肠性、肾中差异淀粉样物堆积有关。近来1份报道指出：具有变异序列转甲状腺素蛋白(异亮氨酸122)的高龄黑人中，迟发性心脏淀粉样变性多发增多。

4.与透析有关的(β2-微球蛋白)淀粉样变性(Aβ2 M) 大少数担当临时血透析或腹膜透析历时8年以上的病人，都市多发这种范围性淀粉样变性，关键关键和关键关键左近、骨和腕管结构有β-微球蛋白淀粉样物堆积。病患可有风湿性证候，如慢性肩痛和肩峰下囊压痛、腕和指关键关键肿痛、腕伸肌腱处腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等处软骨下腐蚀的X线征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有报道。

β2-微球蛋白是Ⅰ类结构相容性主复体分子非共价衔接链，人类统统有核细胞几皆有此物。剖析代谢须赖正常肾脏的滤过和排挤。透析病人和末期肾病病患，血浆β2-微球蛋白水平增高。以乙酸纤维素或卡普罗芬(cuprophane)制造的老例透析膜由于对蛋白清扫效能差，未能有效清扫此物，加之这些膜还能诱导补体活

化和IL-1天生，亦可促使β2-微球蛋白聚集。β蛋白(Alzheimer氏病)淀粉样变性。

Alzheimer氏病是老龄性聪慧最罕见的病因，见于5%～10e岁以上老人。对Alzheimer氏病病患脑的肉体病理研讨表现：杏仁核、海马和额、颞、顶叶等处，罕见神经纤维缠结和朽迈斑(neuritic plaques)。不但云云，老龄病人和Alzheimer氏病病患柔脑膜和大脑皮质的中、小管径动脉，另有无细胞性增厚。老例结构学查抄技艺表现：脑膜血管壁和朽迈斑中间区的无定形物质，为淀粉样物的模范染色特性。

两种淀粉样堆积物的生化性子已鉴定为一新的40氨酸蛋白(β-蛋白)，它是由一种称为“β-淀粉样物前体蛋白”(“β-amyloid precursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解天生的。在某些范例的家眷性Alzheimer病时，前体蛋白因点突变(point mutations)而使单个氨酸被替代。

近来研讨发明：少数迟发性、分发性Alzheimer氏病病患的载脂蛋白E4(ApoE4)等位基因与脑和脑血管中Aβ堆积有猛烈相关性。有证据表现：脑血管壁中β蛋白淀粉样物堆积，是老人多发非创伤性-高血压性脑出血的紧张缘故原因，通常以脑叶出血情势出现，涉及皮质和皮质下白质。

还从一个荷兰宗族中发明一种家眷性综合征，使得一些家眷成员年届四到五旬时逝世于脑出血(荷兰型遗传性脑出血及淀粉样变性)，已证明是由于该蛋白中有氨酸替代所致。

5.病理 淀粉样物质重要是多糖蛋白复合体，其结构切片在光镜下呈无定型的匀称的嗜伊红性物质，用刚果红染色偏光镜下观察可见特异的苹果绿色荧光。电镜下可见两种差异的布局，重要原因为大小约10nm的原纤维，另一为切面呈五角形中空的杆状物质(P原因)，后者的化学物理特性在全部的淀粉样变病中都是同等的，原纤维则由多肽链构成，一样寻常耐蛋白水解酶消化，因此可构成淀粉样沉淀，粉碎或替代正常结构。见图1A，B，C。

(1)心脏：镜下可见淀粉样物质堆积于心肌纤维间，通常乳头肌病变普及，传导体系也可有异样病变并有纤维化，冠状动脉和静脉内、外膜罕见有淀粉样物质堆积而招致管腔局促。

(2)皮肤：病变活检标本于光镜下可见表皮变薄，乳头变平，胶原纤维束水肿，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺内可见淀粉样物质冷静。

(3)肾脏：初期结构学变化有肾小球基底膜结节性或弥漫性增厚，病程中期基底膜上有块状堆积，肾小球腔清楚闭塞，偶然偶然在髓质内有淀粉样物质冷静。前期可有肾小球萎缩。

(4)神经：有左近肉体病者，于光镜下可见淀粉样物质弥漫性冷静于病变神经鞘，偶然神经纤维鞘也有块状冷静，并伴有神经鞘颗粒样变性。前期可见神经纤维流失。

(5)其他：其他结构均可见有淀粉样物质冷静，病变通常位于小血管左近，随病变生长，可冉冉向外扩展。